Altern

Genetische Risikofaktoren in fortgeschrittenem Alter

 

 

In unserer Bevölkerung werden die Menschen immer älter und bleiben dazu häufig auch sehr lange gesund. Es gibt zwar im Leben fast aller Menschen auch Zeiten der Krankheit, aber dank der Forschritte, welche die Medizin in den vergangenen Jahren verzeichnen konnte, sind viele Krankheiten auch im Alter therapierbar und auch heilbar. Für viele Menschen stellt sich die Frage ob sie gewisse erbliche Risiken für Erkrankungen haben, die sich erst im Laufe des Lebens zeigen.

 

Für viele der häufigen Erkrankungen in unserer Bevölkerung liegen mehrere Entstehungsfaktoren vor. Es sind die sogenannten multifaktoriell bedingten Krankheiten.

 

So wird z. B. für die Vererbung des Diabetes mellitus ein multifaktorieller Erbgang angenommen, bei dem nicht nur eine Erbanlage für das Auftreten einer Erkrankung verantwortlich ist, sondern eine Kombination von mehreren Erbanlagen, und unterschiedliche, zum größten Teil nicht bekannte, andere Faktoren eine Rolle für die Manifestation der Erkrankung spielen. Da mehrere Gene, deren Art und Zahl bisher nicht bekannt sind ist bei dem multifaktoriellen Erbgang eine Berechnung des Risikos für die Nachkommen nicht möglich. Risikoangaben beruhen hier lediglich auf Erfahrungswerten.

 

Wenn ein Elternteil vom Altersdiabetes betroffen ist, besteht für die Kinder ein Risiko von etwa 20%, ebenfalls betroffen zu sein.

 

Aus diesem Grund ist jedem Menschen, der einen vom Altersdiabetes betroffenen Elternteil hat, zu empfehlen, Risikofaktoren, wie Übergewicht und kohlehydratreiche Ernährung zu vermeiden und in regelmäßigen Abständen den Blutzucker kontrollieren zu lassen.

 

Hin und wieder finden sich in Zeitschriften Anzeigen, die mit genetischen Untersuchungen werben, welche das Risiko für Diabetes oder andere Erkrankungen bestimmen sollen. Die Aussagekraft dieser Tests ist jedoch vielfach umstritten, daher sollte sich jeder zunächst von seinem Arzt beraten lassen, bevor er Geld für Untersuchungen ausgibt, deren Bedeutung noch unklar ist.

 

Es sind seit einigen Jahren Genveränderungen bekannt, die in direktem ursächlichen Zusammenhang mit dem Risiko für bestimmte Erkrankungen stehen.

 

 

Thrombosen und Embolien

Thrombosen und Embolien (thromboembolische Ereignisse) sind lebensbedrohende Gesundheitsprobleme. Sie betreffen ca. 0,1 % der Bevölkerung.

Menschen mit thromboembolischen Ereignissen lassen sich in zwei Gruppen einteilen:

 

 

  1. Patienten mit Grunderkrankungen wie Karzinomen, mit Risikofaktoren wie z. B. einem chirurgischen Eingriff oder mit einer erworbenen Abnormalität wie z. B. Cardiolipin- Antikörpern.
  2. Patienten mit thromboembolischen Ereignissen ohne die oben genannten Risiken, jedoch mit familiärer Häufung.

 

 

Als Ursache wurden bisher einige genetische Defekte beschrieben: Mutationen im Antithrombin-III-Gen, Protein-S-Gen oder Protein-C-Gen, die zu einem Mangel oder einer Dysfunktion des entsprechenden Proteins führen. Diese Defekte sind eher selten. Häufig sind bei diesen Patientengruppen dagegen zwei Mutationen in Faktoren der Gerinnungskaskade (s. Schema): zum einen ist dies eine Mutation im Faktor V.

 

Zum anderen begünstigt eine Mutation im Faktor II-Gen (Prothrombingen) die Entstehung von Thrombosen.

 

Weitere Mutationen, die mit dem Auftreten von Thrombosen und Embolien gefunden werden sind Mutationen im MTHFR (Methylentetrahydrofolat Reduktase) und im PAI-1 (Plasminogen-aktivator-Inhibitor-1) Gen.

 

Bei homozygoten Vorliegen der ersten Mutation, sowie „compound“ heterozygotem Vorliegen von zwei verschiedenen Mutationen im MTHFR-Gen führt dies zu Hyperhomcyst(e)inämie und damit ebenfalls zu einem erhöhten Thromboserisiko. Das Risiko für Herzinfarkte ist bei homozygoten Trägern der MTHFR-Mutation und Hyperhomozysteinämie erhöht.

 

Die homozygote Form der Mutation im PAI-1-Gen erhöht ebenfalls das Thromboserisiko.

 

 

Klinische Bedeutung:

 

Die Mutation im Faktor V findet sich bei zufällig ausgewählten Patienten mit thromboembolischen Ereignissen häufig (20 %), während sie bei Kontrollpersonen selten vorgefunden wird (< 4 %). Patienten mit Mutationen dieses Gens können bereits in jüngerem Alter und wiederholt Thrombosen und/oder Lungenembolien erleiden. Die Anwendung hormoneller Empfängnisverhütung führt zu einer weiteren Risikoerhöhung bei Frauen dieser Gruppe. Frauen mit erblichem Thromboserisiko, welche mit der „Pille“ verhüten, haben ein insgesamt 30fach erhöhtes Risiko für Thromboembolien, bei homozygoten Trägerinnen steigt das Risiko sogar auf das 100fache an.

 

Die Mutation im Prothrombingen kommt etwa mit den gleichen Häufigkeiten vor wie die „Leiden”-Mutation. Betroffene haben ein ca. 3fach erhöhtes Thromboserisiko gegenüber der gesunden Bevölkerung. Kommen jedoch noch weitere Risikofaktoren hinzu, z. B. Faktor V-”Leiden” oder eine Mutation im MTHFR-Gen, so liegt auch hier das Thromboserisiko deutlich höher.

 

Indikationen für Thrombophilie-Abkärung:

 

* Häufigkeit der heterozygoten Mutation in der mitteleuropäischen Bevölkerung

Indikationen

Gen

untersuchte Allele

% *

Anmerkungen

Thrombose, Embolie,
habituelle Aborte

Faktor V

R506E (Leiden Mutation)

< 4

 

Faktor II

G20210A

< 4

 

Thrombose, Embolie, habituelle Aborte, Hyperhomcyst(e)inämie, KHK, Herzinfarkt, Neuralrohrdefekte

MTHFR

C677T

8-18

1 bei diesen Indikationen ist zusätzlich die Abklärung von Faktor II angezeigt

A1298C

9

Stufendiagnostik bei Heterozygotie für C677T

Thrombose, Embolie, habitelle Aborte, gesenkte Fibrinolyse

PAI-1

–675(4G/5G)

18

 

                                           
Vereinfachtes Schema der Gerinnungskaskade
Vereinfachtes Schema der Gerinnungskaskade

Welche Maßnahmen werden empfohlen, wenn die genetische Untersuchung ein erhöhtes Thromboserisiko ergibt?

Träger einer Mutation sollten äußere Faktoren, die an sich schon ein erhöhtes Risiko für ein Thrombosegeschehen mit sich bringen, vermeiden. Dazu gehört Zigarettenrauchen, Übergewicht und Bewegungsmangel.

In Situationen, die mit erhöhter Thrombosegefahr einhergehen, (z.B. Bettlägerigkeit und Schwangerschaft) muss auf eine sorgfältige Thrombosevorbeugung geachtet werden.

Bei längeren Flugreisen oder Auto- und Bahnfahrten empfehlen sich Kombinationen aus Kompressionsstrümpfen, dem Spritzen von niedermolekularem Heparin und nach Möglichkeit einfachen Bewegungsübungen.

Bei homozygoten oder compound-heterozygoten Trägern der MTHFR-Mutation kann der erhöhte Homozysteinspiegel zu Blutgefäßwandveränderungen und damit zu einem erhöhten Risiko für Gerinnsel führen. Eine regelmäßige Kontrolle des Homozysteins im Blut ist daher wichtig. Sollte der Wert zu hoch sein, könnte er eventuell durch die Einnahme von Folsäure gesenkt werden.

Es wird den Trägern der MTFHR-Mutation empfohlen, nicht zu rauchen, da das Risiko für Herzinfarkte dadurch sehr hoch wird.

 

Eisenspeicherkrankheit

 

Bei der Hämochromatose handelt es sich um eine relativ häufige Störung im Eisenstoffwechsel, die rezessiv vererbt wird.

Bei vielen homozygoten Genträgern kommt es durch einen erhöhten Eisengehalt im Blut im Lauf des Lebens zu einer Einlagerung dieses überschüssigen Eisens und zu einer Schädigung verschiedener Organe. Folgen können u. a. sein: mit Eisenüberschuß assoziierte extensive Leberfibrose, Herzmuskelerkrankung, Gelenkbeschwerden und Diabetes mellitus. Die Symptome entwickeln sich schleichend , bei Männern etwa ab dem 40. Lebensjahr und bei Frauen nach den Wechseljahren.

Nicht alle homozygoten Genträger erkranken an Hämochromatose, da auch noch andere Faktoren als die betreffende Genveränderung (Mutation) eine Rolle spielen. So sind zum Beispiel Frauen seltener erkrankt als Männer, obwohl die homozygoten Genträger in beiden Geschlechtern gleich häufig sind. Man vermutet, dass der monatliche Blutverlust durch die Regelblutung bei Frauen eher zu einem Eisenmangel führt, der die Eisenspeicherung verhindert, solange die Frau im gebärfähigen Alter ist. Die Eisenspeicherung beginnt bei Frauen erst nach den Wechseljahren, und die Folgen lassen länger auf sich warten. Aber auch nicht alle Männer, die homozygote Genträger sind, erkranken. Hier spielen wohl andere, bisher unbekannte Faktoren eine Rolle.

Die Diagnose der Erkrankung konnte bis vor kurzer Zeit nur durch eine Leberbiopsie gestellt werden. Seit etwa zwei Jahren kann man durch eine molekulargenetische Untersuchung feststellen, wer Genträger für die Erkrankung ist. Es sind drei verschiedene Mutationen bekannt (Cys282Tyr, His63Asp, Ser65Cys). Durch die Untersuchung kann unterschieden werden, ob jemand eine Mutation heterozygot trägt, oder ob er homozygoter Träger ist und ein sehr hohes Risiko für die Hämochromatose hat.

Die Hämochromatose ist keine seltene Erkrankung in unserer Bevölkerung. Etwa jeder 10. ist heterozygoter Träger und jeder 400. ist homozygoter Träger der Genmutation.

Bei einem kleinen Teil der an Hämochromatose Erkrankten (etwa bei 16%) findet man nur eine oder gar keine der beiden Mutationen. Es ist sehr wahrscheinlich, dass es weitere, bisher nicht bekannte Mutationen gibt, die ebenfalls zur Hämochromatose führen können.

 

Therapien

 

Eine frühzeitige Diagnose ermöglich das Erkennen des Risiko für die Folgen einer Eisenspeicherkrankheit und dadurch das Ergreifen von Therapiemaßnahmen, wie Aderlass oder eisensenkende Medikamente. Durch die Therapien können die Folgen der Erkrankung verhindert werden.

 

Sollten Fragen zu den Risiken für erbliche Erkrankungen auftreten, ist eine Humangenetische Beratung und ggf. eine humangenetische Abklärung möglich.