Glossar

 

Altersrisiko

 

Die Chromosomenaberationen durch Überzahl eines Autosoms oder des X-Chromosoms nehmen mit dem Alter der Mutter zu, da es bei der Keimzellreifung mit fortgeschreitendem Alter häufiger zu Fehlverteilungen kommen kann. Der Zeitpunkt, ab dem eine Altersindikation gegeben ist berechnet sich aus dem Risiko für eine Chromosomenaberration des Kindes und dem Risiko der Untersuchung. Eine Altersindikation ist dann gegeben, wenn das Risiko für eine Störung höher ist als das Untersuchungsrisiko. Das Risiko einer 35jährigen liegt bei etwa 0,9%, die Komplikationsrate bei der Fruchtwasserentnahme bei etwa 0,5%.

 

Autosomal dominante Vererbung.

 

Gene liegen paarweise vor. Ein Gen wurde von der Mutter und ein Gen vom Vater vererbt. Die Gene, die ein Paar bilden, haben die gleiche Aufgabe. Es gibt dominante und rezessive Gene. Die Funktion des dominanten Gens ist für uns sichtbar, die Funktion des rezessiven Gens nicht. Beim dominanten Erbgang genügt es, ein Gen nur einmal zu besitzen, um Merkmalsträger oder erkrankt zu sein (das heißt der Betroffene ist heterozygot). Jeder Träger des Gens besitzt in diesem Fall das Merkmal und kann das Gen und somit das Merkmal mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% an seine Nachkommen vererben. Bei diesem Erbgang besteht für die Nachkommen eines erkrankten Elternteils ein Risiko von 50%, ebenfalls zu erkranken.

 

 

Autosomal rezessive Vererbung

 

Beim rezessiven Erbgang tritt ein Merkmal nur auf, wenn die das Merkmal tragenden Gene auf beiden Chromosomen vorhanden sind, das Gen also homozygot vorliegt. Den Träger nur eines rezessiven Gens bezeichnet man als heterozygot. Er vererbt das Gen zu 50% an seine Kinder. Ein Kind kann also nur dann Merkmalsträger sein, wenn beide Elternteile Träger des Gens sind. Heterozygote Eltern vererben eine Erkrankung zu 25% an ihre Kinder, bei einem heterozygoten und einem homozygoten Eltenteil 50% und bei zwei homozygoten Eltern 100%.

 

 

Centromer

 

Als Centromer bzw. Zentromer (griech. céntron Mittelpunkt; méros Teil) bezeichnet man die primäre Einschnürungsstelle eines Chromosoms. Das Centromer teilt das Chromosom in zwei oft unterschiedlich lange Arme.
Im Bereich des Centromers hängen beispielsweise auch die beiden Chromatiden eines Zwei-Chromatiden-Chromosoms zusammen. Am Centromer - genauer an den ihm aufgelagerten Kinetochoren - setzen bei Kernteilungsvorgängen (Mitose, Meiose) die Fasern des Spindelapparates an, die nach der Durchtrennung des Centromers zwei Ein-Chromatid-Chromosomen zu den Zellpolen ziehen

 

Chromosomen

schematischer Aufbau eines Chromosoms vom DNA Doppelstrang bis hin zum Metaphasechromosom im Zellkern (Nucleus)
schematischer Aufbau eines Chromosoms vom DNA Doppelstrang bis hin zum Metaphasechromosom im Zellkern (Nucleus)

Chromosomensatz

 

Abbildung: ein normaler männlicher Chromosomensatz mit insgesamt 46 Chromosomen davon je ein X- und Y-Chromosom (Kurzschreibweise: 46,XY). Beim weiblichen Chromosomensatz sind zwei X- und kein Y-Chromosom vorhanden (46,XX).
Abbildung: ein normaler männlicher Chromosomensatz mit insgesamt 46 Chromosomen davon je ein X- und Y-Chromosom (Kurzschreibweise: 46,XY). Beim weiblichen Chromosomensatz sind zwei X- und kein Y-Chromosom vorhanden (46,XX).

Crossing-over

 

Unter einem chromosomalen Crossing over versteht man in der Genetik einen Faktoren- oder Stückaustausch, der zwischen homologen Chromosomen während der Prophase I der Meiose stattfindet

Chromosomenanomalie

Eine Chromosomenanomalie ist jede Fehlverteilung des Chromosomenmaterials. Das können Trisomien sein wenn ein Chromosom 3fach anstatt 2fach vorliegt, Deletionen, bei denen ein Stück fehlt, oder Duplikationen, wenn ein Stück zuviel vorliegt. Chromosomenanomalien führen fast immer zu Auffälligkeiten in der äußeren Erscheinung und Entwicklung des Betroffenen. Am bekanntesten ist die Trisomie 21, die zum Down-Syndrom führt

 

 

DNA

 

Die DNA ist aus vielen Nukleotiden aufgebaut. Sie bestehen aus einer Phosphorsäure, aus einem Zuckermolekül (Desoxyribose) und aus einer Base. Während der Zucker und die Phosphorsäure bei allen Nukleotiden gleich ist, gibt es vier verschiedenen Basen: Adenin, Cytosin, Guanin und Thymin. Die DNA liegt in den Zellen als Doppelstrang vor. Dabei lagern sich immer Adenin + Thymin und Cytosin + Guanin aneinander.

 

 

FISH (Floureszenz-in-situ-Hybridisierung)

 

Hierbei wird ein Sonde von einem bestimmten DNA-Abschnitt synthetisiert und mit Fluoreszenzfarbstoffen markiert. Diese Sonde trägt man nun auf eine zu untersuchende Zelle auf und lässt sie hybridisieren, das heißt, man behandelt die DNA in der Zelle mit Hitze (oder chemisch), so dass sich der Doppelstrang trennt. Beim Abkühlen legt sich der Primer an die passende Stelle. Unter fluoreszierendem Licht kann man dann im Mikroskop untersuchen, wie oft der zu untersuchende DNA-Abschnitt vorhanden ist. Mit der FISH-Technik können eine große Zahl von Fragestellungen bearbeitet werden.

 

 

Genmutationen

 

Veränderungen der Gene werden als Genmutationen bezeichnet. Genmutationen, sind an den Chromosomen meist nicht sichtbar. Man unterscheidet Punktmutationen, Deletionen, Duplikationen und Triplettrepeatverlängerungen

 

  • Bei Punktmutationen ist ein Baustein vertauscht, die Information wird dadurch geändert. Dies kann auch zum vorzeitigen Abbruch des Genlese- und Übersetzungsvorgangs führen
  • Bei Deletionen fallen ein oder mehrere Bausteine weg, was Veränderung von Informationen -, oder den vorzeitigen Abbruch des Genlese- und Übersetzungsvorgang eines Gens bewirken kann.
  • Liegt eine Duplikation vor, wurde ein oder mehrere Bausteine verdoppelt.
  • Bei Tripletrepeats wird eine 3ereinheit der DNA-Bausteine sehr oft wiederholt, was zu Instabilität und zu Gendefekten führen kann

 

 

Genommutationen

 

Sie entstehen oft während der Keimzellreifung durch Non-Disjunktion während der Meiose. Die Chromosomenpaare werden nicht alle voneinander getrennt und so entsteht eine Keimzelle mit 24 statt mit 23 Chromosomen. Bei der Verschmelzung zweier Keimzellen resultiert daraus eine Trisomie, d.h., ein Chromosom liegt dreimal statt nur zweimal vor. Trisomien der Autosomen bewirken immer schwere Entwicklungsstörungen und oft auch Fehlgeburten. Die häufigste Trisomie bei Lebendgeborenen ist die Trisomie 21. Diese führt zum Down-Syndroms, welches mit charakteristischen Entwicklungsstörungen des betroffenen Kindes verbunden ist.

 

 

GIFT (Gamete Intrafallopian Transfer)

 

Eizelle und Spermien werden zusammen in einen Eileiter transferiert

 

 

ICSI (Intracytoplasmatische Spermieninjektion)

 

Ein Spermium wird mit einer feinen Pipette direkt in die Eizelle übertragen.

 

 

Insemination(Samenübertragung)

 

 

IVF (In-vitro-Fertilisation)

 

Die Eizellen werden im Reagenzglas mit Spermien zusammengebracht, Befruchtete Eizellen (höchstens 3) werden in die Gebärmutter transferiert

 

 

maternale Vererbung

 

Hier vererbt nur die Mutter das Merkmal an alle ihre Nachkommen. Das Merkmal ist in diesem Fall nicht im Erbgut selbst, sondern in der Eizelle enthalten. Bisher bekannt sind hier einige über die mitochondrielle DNA ausgelöste Erkrankungen.

 

Beispiele für maternale Vererbung sind:

  • Leber'sche Optikusatrophie
  • Leigh'sche Erkrankung
  • mitochondriale Schwerhörigkeit
  • Kearns-Sayre-Syndrom

 

 

multifaktorielle Vererbung

 

Die weitaus größte Zahl menschlicher Erkrankungen sind multifaktoriell bedingt, d.h. dass sowohl genetische als auch Umweltfaktoren eine kooperative Wirkung entfalten. Bei diesen Erkrankungen ist die Bestimmung der genetischen Einflüsse schwierig. Aus diesem Grund hat die genetische Diagnostik in diesem Bereich nur im Kontext eine Aussagekraft. Meist kann das genetische Risiko bei betroffenen Familienmitgliedern nur empirisch ermittelt werden.

 

PCR

1. Schmelzen bei 96 °C.


2. Anlagerung bei 68 °C.


3. Verlängerung bei 72 °C

(P=Polymerase).


4. Der erste Zyklus ist beendet.

 

Die beiden entstandenen DNA-Stränge bilden die Vorlage für den nächsten Durchlauf, die Menge an DNA verdoppelt sich also mit jedem neuen Zyklus.

Blau - doppelsträngige DNA
Rot - einzelsträngiger PCR-Primer

P - Polymerase (hitzebeständig)

Mit der PCR kann ein bestimmter DNA-Abschnitt vervielfältigt werden. Man benötigt dazu die zu vervielfältigende DNA, den passenden PCR-Primer, viele DNA-Bausteine und das Enzym DNA-Polymerase, das in der Lage ist anhand eines DNA-Einzelstranges den passenden gegenüberliegenden Strang aufzubauen. Das alles wird in wässrigem Milieu vermischt und auf etwa 95°C erhitzt. Dadurch trennt sich der DNA Doppelstrang. Durch Abkühlen setzt sich der Primer an die Stelle, die vor dem zu vervielfältigten Abschnitt liegt, die Polymerase baut dann die DNA auf und durch erneutes Erhitzen wird der Vorgang wiederholt. So enstehen 2, 4, 8, 16 ... Kopien und nach 25 Wiederholungen theoretisch 225 (= 33,5 Mio.) Kopien der gesuchten Stelle in der DNA, die anschließend untersucht werden können.

 

 

Philadelphia Chromosom - Translokation t(9;22)

 

 Die obige Abbildung zeigt eine normale Zelle (links) und eine mit t(9;22). Die Sonden weisen die beiden durch die Translokation fusionierten Gene bcr (Chromosom 22; grünblau) und abl (Chromosom 9; rot) nach. Im Fusionsbereich überlagern sich die beiden S
Die obige Abbildung zeigt eine normale Zelle (links) und eine mit t(9;22). Die Sonden weisen die beiden durch die Translokation fusionierten Gene bcr (Chromosom 22; grünblau) und abl (Chromosom 9; rot) nach. Im Fusionsbereich überlagern sich die beiden S
Die obige Abbildung zeigt ein Karyogramm aus Knochenmarkzellen in QFQ-Banden Färbung. Durch die Pfeile markiert sind die Bereiche, bei denen Verschiebungen von Teilen des Chromosoms 22 auf das Chromosom 9 und umgekehrt festzustellen sind.
Die obige Abbildung zeigt ein Karyogramm aus Knochenmarkzellen in QFQ-Banden Färbung. Durch die Pfeile markiert sind die Bereiche, bei denen Verschiebungen von Teilen des Chromosoms 22 auf das Chromosom 9 und umgekehrt festzustellen sind.

 

Primer (Sonden)

 

Primer sind DNA-Abschnitte von 15-30 Basen Länge. Sie werden synthetisch mit Hilfe eines chemischen Kopplungsverfahrens entsprechend einer Sequenz der DNA maschinell gefertigt. Durch Modifikationen an den Enden oder am Zucker-Phosphatgerüst des synthetischen DNA-Abschnitts können funktionelle Sonden mit z.B fluoreszierenden Farbstoffen versehen werden und sind so mittels Lichtanregung messbar. Modifizierte oder unmodifizierte Primer werden für die PCR (“Polymerase chain reaction” = Polymerase Kettenreaktion) genutzt.

 

Stammbaumsymbole

 

Verwandschaftsbeziehungen mehrerer Generationen werden meist in Form eines Stammbaumes beschrieben. Hierbei gibt es eine internationale Konvention über die dabei verwendeten Symbole und ihre Bedeutung. Auf English werden Stammbäume als Pedigrees (von Pied de gru - Kranichfüße) bezeichnet. Unten ein Beispiel für einen von einem speziellem Computerprogramm erzeugten Stammbaum

 

offener Kreis = weiblich und normal
gefüllter Kreis = weiblich und Merkmalsträger
offenes Quadrat = männlich und normal
gefülltes Quadrat = männlich und Merlmalsträger
durchstrichenes Symbol = bereits verstorbenes Familienmitglied

Strukturmutationen

 

Während der Meiose kann es vorkommen, das Chromosomen zerbrechen. Sie heften sich nach einiger Zeit wieder aneinander. Wenn ein herausgebrochener Abschnitt verdreht eingesetzt wird entsteht eine Inversion. Beim Austausch von Stücken zwischen zwei Chromosomen entsteht eine Translokation. Beides hat für den Träger keine Bedeutung, da das Erbgut durch diese Ereignisse nicht verändert wurde, eine Translokation kann jedoch bei der Keimzellreifung problematisch werden, und zu Translokationstrisomien oder -monosomien führen, welche häufig Fehlgeburten zur Folge haben.

 

Trisomie 13

 Die obige Abbildung zeigt eine Trisomie 13 in der FISH Darstellung. Die Sonde für das Chromosom 13 erscheint grünblau, das Chromosom 21 rot.
Die obige Abbildung zeigt eine Trisomie 13 in der FISH Darstellung. Die Sonde für das Chromosom 13 erscheint grünblau, das Chromosom 21 rot.
die obige Abbildung zeigt den gleichen Befund im Karyogramm aus Fruchtwasserzellen
die obige Abbildung zeigt den gleichen Befund im Karyogramm aus Fruchtwasserzellen

Trisomie 18

Die obige Abbildung zeigt eine Trisomie 18 aus Fruchtwasserzellen in der FISH Darstellung. Die Pfeile markieren die drei Chromosomen 18 in einer Zelle. Zusätzlich ist hier das X-Chromosom grün markiert.
Die obige Abbildung zeigt eine Trisomie 18 aus Fruchtwasserzellen in der FISH Darstellung. Die Pfeile markieren die drei Chromosomen 18 in einer Zelle. Zusätzlich ist hier das X-Chromosom grün markiert.

Translokation

Bei der Keimzellreifung kann es vorkommen, das Chromosomen zerbrechen, und dann Stücke untereinander austauschen. So ein Stückaustausch hat für den Träger in den meisten Fällen keine Bedeutung. Nur ganz selten ist von so einem Stückaustausch ein Gen betroffen, was zu einem Defekt führen könnte. In der allgemeinen Bevölkerung finden sich etwa 0,1% Translokationsträger. Problematisch werden Translokationen bei der Keimzellreifung des Trägers. In der ersten Reifeteilung lagern sich die Chromosomen paarweise zusammen. Ist jetzt ein Stück vertauscht, kann es hierbei zu Problemen kommen, es entstehen häufiger Fehlverteilungen. Auch die vom Stückaustausch betroffenen Chromosomen stellen ein Risiko für die Gesundheit des Kindes dar, da sie fehlerhaft vererbt werden können. Das Kind kann entweder beide betroffenen Chromosomen erben, dann ist es zwar auch Träger einer Translokation, aber gesund, da keine Erbinformation verlorengegangen, oder hinzugekommen ist. Es kann auch beide normalen Chromosomen erhalten, so dass der Chromosomensatz und auch die Entwicklung unauffällig ist.
Wird jedoch ein normales und ein betroffenes Chromosom weitergegeben, so kommt es zu einem unbalancieren Chromosomensatz, der häufig schon in der Frühschwangerschaft zu einer Fehlgeburt, manchmal aber auch zu einem behinderten Kind führt.

 

 

Triple-Test

Dieser Test berechnet aufgrund statistischer Werte das Risiko für eine Trisomie 21 des Kindes. Für den Triple-Test werden aus einer Blutprobe der Schwangeren das Eiweiß a-Fetoprotein (AFP) und die beiden Hormone humanes Choriongonadotropin (b-HCG) und freies Östriol bestimmt, die Werte zueinander in Beziehung gesetzt und daraus eine Risikoberechnung durchgeführt. Wenn sich ein erhöhtes Risiko für eine Chromosomenanomalie des Kindes ergibt, wird eine Fruchtwasserentnahme und eine Chromosomenanalyse des ungeborenen Kindes empfohlen.

Der Triple-Test wurde vor einigen Jahren durch ein verfeinertes Verfahren abgelöst. Das sogenannte Ersttrimesterscreening beinhaltet eine Ultraschalluntersuchung zur Messung der Nackenregion des ungeborenen Kindes und eine Untersuchung des Serums der Schwangeren. Ein Rechenprogramm ermittelt dann unter Einbeziehung weiterer Angaben das individuelle Risiko für eine Chromosomenanomalie des ungeborenen Kindes.

 

 

Wiederholungsrisiko

Durch Beobachtung hat man herausgefunden, dass sich bei einer Frau nach einer Schwangerschaft mit Chromosomenanomalie, das Risiko für eine weitere Schwangerschaft gegenüber dem normalen Risiko verdoppelt bis verzehnfacht. Deshalb entscheiden sich viele Frauen nach einer Chromosomenanomalie für die Pränataldiagnostik.